Cuando a la californiana Susan Murphy le cae

encima un meteorito lleno de pringue espacial y crece rápidamente hasta los 15 metros de altura, la capturan y la encierran en una zona de contención secreta del gobierno. Allí, Susan (ahora llamada Genórmica) se ve rodeada de otros monstruos encarcelados: el inteligente, aunque con cabeza de insecto, Dr. Cucaracha; el machote medio simio medio pez Eslabón; el gelatinoso e indestructible B.O.B.; y la larva de 100 metros llamada Insectosaurio. Sin embargo, su reclusión queda interrumpida cuando el general Provoker (siguiendo órdenes desesperadas del presidente) pone en acción al grupo para combatir a un imparable robot que está arrasando el país.